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微生物所等发现病原菌利用宿主泛素抑制固有

2019-03-01 15:12:28

结核病(TB)是由结核分枝杆菌(M. tuberculosis, Mtb)引起的一种古老的慢性传染病。目前全球每年新出现的肺结核患者约万,每年因肺结核死亡的人数约万。我国普通肺结核患者人数位居全球第二位,仅次于印度,而耐多药肺结核患者人数则位居全球首位。目前可有效治疗结核病,尤其是耐多药结核病的药物种类非常有限。固有免疫是机体抵抗病原微生物感染的道防线,其中巨噬细胞是机体识别外源病原体入侵的重要固有免疫细胞。结核分枝杆菌作为一种典型的胞内感染菌可逃逸机体的免疫系统的监视和清除而得以在宿主巨噬细胞中长期存活,但其确切的分子机制至今尚未明确。

近,中国科学院微生物研究所研究员刘翠华与中科院院士高福以及北京师范大学教授邱小波及其团队合作,发现结核分枝杆菌利用宿主细胞的泛素分子,进而抑制宿主固有免疫功能的机制,为胞内病原菌逃逸宿主固有免疫系统的监控和清除提出了新途径和视角。该研究有助于阐明结核分枝杆菌潜伏感染及致病的机制,同时为基于病原-宿主互作界面的抗结核药物研发提供了新的策略和靶点。

微生物所等发现病原菌利用宿主泛素抑制固有

该项研究揭示了结核分枝杆菌中分泌性酪氨酸磷酸酶PtpA可通过抑制宿主天然免疫相关信号通路(包括JNK及p38 MAPK信号通路和NF-κB信号通路)而促进结核分枝杆菌在巨噬细胞内的存活。结核分枝杆菌感染巨噬细胞后可分泌PtpA至巨噬细胞中。PtpA一方面可作为磷酸酶直接去磷酸化宿主细胞中的p-JNK和p-p38蛋白,从而抑制MAPK信号通路的激活;而另一方面,PtpA还能以磷酸酶活性非依赖性的方式与宿主细胞NF-κB信号通路中的关键信号转导分子TAB3竞争结合泛素链,从而抑制NF-κB信号通路。PtpA通过抑制MAPK信号通路和NF-κB信号通路干扰宿主的细胞因子(包括TNF, IL-1β和IL-12)的表达,并促进分枝杆菌在巨噬细胞内的存活(请见附图)。

关键的是,该研究发现宿主中的泛素分子可激活PtpA磷酸酶活性。PtpA分子中的泛素结合区域 (UIML,ubiquitin-interacting motif-like region)与泛素相互作用,抑制JNK和p38 的去磷酸化和宿主细胞因子表达,终促进分枝杆菌在宿主胞内存活。当UIML的保守位点A140发生突变后,PtpA不能与泛素相互作用,导致其磷酸酶活性大大降低,从而丧失了促进分枝杆菌在宿主胞内存活的功能。此外,经泛素分子激活的PtpA还可促进膜融合相关蛋白分子p-VPS33B的去磷酸化,抑制分枝杆菌感染的巨噬细胞中的吞噬体与溶酶体的融合,终抑制巨噬细胞对细菌的清除作用。PtpA分子中的UIML区域与真核细胞中的任何蛋白都不具有同源性,因而可能作为潜在的特异性抗结核药物靶点,并且将可能有效地避免耐药性的发生。

这些结果已于2月3日在国际免疫学期刊Nature Immunology(《自然·免疫学》)发表,题为Mycobacterium tuberculosissuppresses innate immunity by coopting the host ubiquitin system。刘翠华课题组的助理研究员汪静、研究实习员李冰曦和研究生葛浦浦为该文章的共同作者。刘翠华为该文的通讯作者,邱小波和高福为共同通讯作者。该研究得到了国家科技部“973”计划、国家自然科学基金项目、国家“十二五”传染病重大专项和中科院重点部署项目的资助。(微生物研究所)

结核分枝杆菌PtpA利用宿主泛素系统抑制固有免疫的作用模式图

:叶瑞优

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